미래융합헬스산업연구소에서 제공받은 자료입니다.

금회는 한국생명공학연구원 인공단백질 WG이 작성한 “de novo 단백질 디자인 기술의 발전 현황”을 전송드립니다.

지난 9일 노벨화학상 수상자로 선정된 데이비드 베이커 미국 워싱턴대 생화학과 교수는 단백질 구조를 예측하고 설계하는 AI 플랫폼 ‘로제타폴드’를 개발한 공로로 데미스 허사비스 구글 딥마인드 최고경영자(CEO)와 함께 노벨화학상의 주인공이 

되었습니다. 

단백질 설계는 원하는 기능의 단백질을 위해서 어떤 아미노산 서열이 필요한지 추적하는 과정으로 기능, 구조, 서열의 관계로부터

 -기능→구조: 단백질 기능을 위한 구조 설계

 -구조→서열: 단백질 구조를 위한 서열 예측

 -기능→서열: 단백질 기능을 위한 서열 도출 

중 하나의 전략을 취하여 이루어지게 됩니다.

단백질 설계기술 개발 동향과 단백질 기능에 따른 디자인 개발 동향을 요약하면 다음과 같습니다.

① 단백질 설계기술 개발 동향

 ▶(구글딥마인드) 알파폴드3 (Alphafold3): 2024년 5월 공개된 알파폴드3는 직전의 알파폴드2.3 버전에 비교하여 모든 부분에서 향상된 성능을 보이며, 단백질-단백질 복합체와 단백질-항체 복합체 구조예측에서 크게 향상됨

 ▶(구글딥마인드) 알파프로테오(AlphaProteo): 2024년 9월 공개된 알파프로테오는 de novo 단백질 표적 결합 단백질(binder protein)을 생성할 수 있는 모델 기술로, 7개의 표적에 새로운 결합 단백질을 디자인함

 ▶(메타페이스북) ESM3: 2024년 6월 공개한 ESM3는 29억 개의 단백질과 980억개의 파라미터를 사용하는 거대규모의 모델로, 특정한 기능의 단백질 서열을 생성할 수 있음. ESM3를 이용하여 녹색형광단백질(GFP)를 생성하여 보고함

 ▶(엔비디아) 신약개발 인공지능 플랫폼 바이오네모(BioNeMo):: 바이오네모 서비스는 알파폴드, ESM, DiffDock 등 신약개발에 사용되는 대표적인 모델과 고성능의 컴퓨팅 자원을 클라우드 형태로 제공하여 사용자 필요에 맞게 추가 학습과 활용

    가능한 서비스로 엔비디아의 헬스케어 솔루션인 클라라(Clara)에 탑재됨

 ▶(워싱턴대학교): 2023년 말 데이비드 베이커 교수 연구팀은 기존의 RF 디퓨전과 ProteinMPNN에 다양한 생체 분자 정보를 추가한 RF디퓨젼allatom과 LigandMPNN을 공개하여, 이온, 저분자, 핵산 결합 단백질에 대한 디자인을 가능하게 하였음

 ▶(워싱턴대학교): 로제타폴드와 RF디퓨전 모델을 미세조정(fine-tune) 최적화하여, 항체-표적 복합체 구조 예측과 설계 성능을 혁신적으로 증대시킴. 미세조정된 로제타폴드는 항체-표적 복합체 구조를 RMSD 2Å 이하로 정확히 예측 가능함

② 단백질 기능에 따른 디자인 개발 동향

 ▶상호 결합 단백질 디자인:

   -상호 결합 단백질 디자인은 단백질 표적 결합과 저분자 결합으로 나눌 수 있음

   -단백질 표적 결합 단백질 디자인은 상대적으로 높은 성공률로 다양한 표적에 대한 결합 단백질이 보고되고 있으며, 디자인 기술의 빠른 진보를 보여줌

   -저분자 결합 단백질 디자인은 방법론적으로 단백질 표적 결합 디자인과는 차이가 있으며, 다양한 여러 방법과 전략이 시도되는 단계임 

   -최근(‘24) 사이토카인 수용체, 병원균 독소 등 치료제로 개발 가능한 다양한 단백질 표적 결합 단백질이 보고됨

 ▶효소 단백질 디자인:

   -효소설계를 위한 ChemNet 모델 개발하고, 이를 기반으로 세린계 가수분해 효소(serine hydrolase)을 설계함. 자연계 Serine hydrolase 효소 촉매 모티브를 사용한 연구가 성공적이지 못하였지만, 해당 연구팀은 ChemNet이라는 딥러닝 모델을 

    개발하여, 효소반응에서 발생하는 중간체들과 활성잔기들 간의 적합성을 평가하는 방식으로 설계의 성공률을 증대시킴

   -단백질 언어 모델을 사용하여 신규 유전자 교정 CRISPR 단백질을 개발함. 단백질 언어 모델 ProGen2를 개발한 Profluent bio사에서, ProGen2* 모델을 활용, 새로운 CRISPR 단백질 서열를 생성하여, 유전자 가위 활성을 보이는 209개의 신규 

    단백질을 실험적으로 검증하고, 가장 높은 활성을 보이는 후보를 OpenCRISPR-1으로 명명함

 ▶신규 기능성 단백질 디자인 전략:

  -비정형 단백질 (intrinsically disordered proteins, IDPs)에 대한 서열 특이적 결합 단백질을 설계함. 그동안 항체나 MHC(Major Histocompatibility Complex)와 같이, 비정형 단백질을 인식하는 경우가 존재하지만 이를 단백질 설계로 모사하는 것은          도전적인 과제로 인식되었음

  -다중 모티프 골격 단백질을 이용하여 효과적인 면역원을 개발함. 기존의 디자인 설계에서는 단일 기능 모티프를 골격에 이식하는 연구가 이루어졌으나, 스위스 로잔 공대의 Bruno E.Correia 교수 연구팀은 호흡기 융합 바이러스(RSV)의

   항원결정기(epitope) 모티브 3개를 하나의 도메인 골격으로 디자인하는데 성공함

  -무기물 결합 단백질 디자인을 이용한 반도체 단백질을 개발함. 인공단백질을 이용하여 반도체 원자의 배열을 촉진하여, 단백질-반도체 하이브리드 물질을 개발함. 잘 알려진 반도체 물질인 산화아연(ZnO) 입자와 결합하는 단백질 모티브를 

   디자인하고, 이 단백질 구조를 균일하게 배열하여 산화 아연 결정화를 촉진함

  -신규 반복 구조 단백질을 디자인함. 단일 구조 단위가 여러번 반복되는 단백질은 자연계에서 다양한 역할을 수행하는 경우가 많은데, 기존의 방법으로는 디자인 할 수 있는 반복 구조 단백질의 종류가 한정적 있었음

매우 흥미로운 내용입니다.

첨부 파일 :   de novo 단백질 디자인 기술의 발전 현황  :  용량 초과로 첨부 되지 않았습니다.  필요하신 분은 kimpj1d@naver.com으로 연락주세요!

하시는 업무에 도움이 되시기 바랍니다.