금회는 "휴먼 마이크로바이옴 관련 토막 정보와 이슈" 4편을 전송드립니다.

각각을 요약 소개합니다.

① 생균치료제 개발 및 규제동향: 식약처

  ▶생균치료제 개요

    -생균치료제(Live Biotherapeutic Product, LBP) 정의: 박테리아 등 살아있는 미생물을 주성분(유효성분)으로 하여 제조한 의약품으로, 같거나 다른 종의 미생물로부터 유래한 하나 또는 여러 개의 미생물 균주

     (단일균주, 복합균주)와 재조합 LBP(engineered LBP, eLBP)도 포함할 수 있음.

   -인체 마이크로바이옴은 면역기능 활성화, 항산화물질 생산, 병원균 증식 억제 등 다양한 생리작용에 관여하고 있으며, 장질환, 피부질환은 물론 암, 치매, 자폐증 포함 각종 만성 질병과도 연관이 있음이 알려지고 있음

   -글로벌 인체 생균치료제 시장:  2022년 1천 432만 달러에서 2032년 4억 5천 561만달러 규모로 연평균 성장률 41.34%로 급성장할 것으로 전망됨

 ▶생균치료제 개발 현황

   -세계적으로 마이크로바이옴 기반 의약품 개발 회사는 총 365사, 그 중 85% 정도가 기업활동 중인 것으로 조사되었고, 2023년 9월 총 2,020건의 프로그램 중 65%가 활성화된 상태이고 35%는 중단된 것으로 보임

 ▶생균치료제 승인 현황

  -2022년 7월 스위스 의약품 관리청에서 승인된 Proge Farm사의 Lactiplantibacillus plantarum P17630이 LBP 최초 승인 마이크로바이옴 치료제(질염 국소 치료제 및 재발성 질진균증 예방).

  -2022년 9월 호주 TGA(Therapeutic Goods Administration)가 C. difficile 감염에 대해서 소위 기증자 유래 마이크로바이옴 약물인 FMT 유래의 BiomeBank(Biomictra) 제품을 허가

  -2022년 11월 미국 FDA가 FerringRebiotix사의 Rebyota(RBX2660)를 재발성 C. difficile에 대해 좌약 형태의 분변 유래 미생물 제품으로 처음으로 허가

  -2023년 4월 미국 FDA는 재발성 C. difficile 에 대해 Seres Therapeutics사의 최초로 경구투여용으로 개발된 SER-109(VOWST™)를 미생물 제품으로 허가---> 생균치료제 개발에 중요한 초석으로 평가

  -현재 국내에서 마이크로바이옴 치료제를 개발하고 있는 회사 중 미국 FDA 임상에 진입한 대표적인 기업으로는 고바이오랩, 지놈앤컴퍼니, CJ 바이오사이언스 등이 있음

 ▶생균치료제 개발에서 극복해야 할 문제점

  -생균치료제의 특성상 미생물과 숙주간 종특이성 때문에 동물모델을 이용해 연구·검증한 데이터를 사람에 적용하기 어려운 문제점

  -생균치료제는 살아있는 미생물을 주성분(유효성분)으로 이용하기 때문에 치료제의 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME) 측정에 어려움이 있음. 

   특히 정착(colonization) 후 숙주 및 타 미생물들과의 상호작용에 의해 균주의 변이가 유도되어 그 기능이 변화할 수 있기 때문에 이를 관찰 및 관리하는데 어려움이 있음

  -사람(환자)마다 인체 내 마이크로바이옴의 다양성과 분포가 상이하여 생균치료제 적용 후 바이오마커와 지표의 선정 및 적용, 개인(환자)별 적정용량 설정 등에 어려움이 있음

  -작용기전(MoA, Mode of Action) 규명에 한계가 있음

  -생균치료제 제제별 균종 및 균주 동정을 위한 유전체 검증법 확립과 표준화의 어려움이 있음

 ▶생균치료제 국가별 규제현황: 첨부파일 참조 

 ▶마이크로바이옴/생균치료제 관련 표준물질 구축 동향: 첨부파일 참조 

② 장내 미생물, 새 비만약 후보 가능성…美코넬대 "BA-MCY, 지방대사에 중요 :  Nature

 ▶미국 코넬대학교 웨일 의과대학과 보이스 톰슨 연구소의 공동 연구팀은 장내 미생물이 생성하는 분자인 ‘BA-MCY’가 지방대사와 콜레스테롤 조절에 중요한 역할을 한다고 밝힘

 ▶장내 미생물이 담즙산을 변형해 FXR이라는 수용체를 자극하고 이를 통해 담즙산 생성을 억제한다고 알려졌으나 이번 연구에서는 장세포의 특정 효소가 기존 담즙산을 BA-MCY라는 새로운 형태로 변환하며,   

    BA-MCY가 FXR을 억제해 오히려 담즙산 생성을 촉진한다는 점을 새롭게 밝혀냄

 ▶연구팀은 동물실험을 통해 BA-MCY 농도가 높아지면 간 지방 축적이 감소하고, 식이섬유 섭취가 BA-MCY 생성을 촉진한다는 사실을 확인함. 특히, 인체 혈액에서도 BA-MCY가 검출되면서 사람에게도 유사한 작용이     일어날 가능성을 시사함

③ 노화 늦추는 장내미생물 찾았다…"노인성 질환 개선 기대" : Nature Communications

 ▶GIST 류동렬 교수, 충남대학교병원 이현승 교수, 고려대학교 생명공학부 최동욱 교수, 에이치이엠파마, 아모레퍼시픽 연구진 등의 공동연구를 통해 장내 미생물이 노화를 늦추고 건강에 미치는 긍정적 효과를 규명함

 ▶장내 공생미생물이 생성하는 대사산물인 3-페닐락틱산(PLA)이 미토콘드리아 항상성을 강화해 근감소증과 같은 노화 관련 질환의 개선에 중요한 역할을 할 수 있음을 확인함

 ▶건강수명을 객관적으로 평가할 수 있는 ‘건강노화인덱스(Healthy Aging Index, HAI)’를 개발하고 이를 통해 PLA의 효과를 체계적으로 검증함

④ 주사 없이도 GLP-1 비만치료제 효과 얻는 법 찾았다…비결은 ‘똥’ : Nature Medicine
 ▶주성룽(Shenglong Zhu) 중국 장난대 교수가 이끄는 연구진은 “체내에서 GLP-1의 분비량을 높여주는 장내미생물 ‘Bacteroides vulgatus’를 찾았다”고 밝힘

 ▶당뇨병에 걸린 생쥐 18마리와 당뇨병에 걸린 사람 환자 60명의 혈액을 채취해 분석한 결과 당뇨병에 걸리면 건강한 생쥐나 사람보다 ‘FFAR4’ 단백질의 분비가 감소하는 것이 확인됨. FFAR4 분비가 감소한 경우에는        당뇨병과 비만을 유발하는 당류인 설탕, 과당, 포도당을 원하는 욕구가 커지는 것으로 나타남. 동시에 장내미생물 중 하나인 ‘Bacteroides vulgatus’의 비율이 감소하는 현상도 확인함

 ▶FFAR4와 장내미생물 사이의 관계를 알기 위해 생쥐를 이용한 분변미생물이식(FMT) 실험을 진행함. 연구진은 유전자 조작으로 FFAR4 유전자를 제거한 생쥐와 건강한 생쥐를 함께 기른 후 당류에 대한 선호도를 

   조사하고 이후 유전자조작 생쥐의 장내미생물을 없앤 후 정상쥐의 미생물을 이식한 후 당류 선호도가 어떻게 변했는지 확인한 결과, 유전자 조작 생쥐는 당류 섭취에 대한 욕구가 정상 생쥐보다 컸으나, FMT 후에는 

   욕구가 감소함. 이는 정상 생쥐의 장내에 있던 Bacteroides vulgatus가 FFAR4 분비를 유도했다는 의미로 연구진은 Bacteroides vulgatus가 분비하는 대사 물질 중 ‘판토텐산’이 FFAR4과 GLP-1의 분비를 유도함을 

   분석함으로써 장내 미생물 중 Bacteroides vulgatus의 비율을 높이면 GLP-1을 투약한 것과 같은 효과를 얻을 수 있음을 제시함

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